A determinação do log P é um ensaio fundamental na predição de propriedades farmacocinéticas de substâncias candidatas a fármacos. Existem vários procedimentos experimentais para essa determinação, sendo que a organização para cooperação e desenvolvimento econômico (OCDE) estabeleceu parâmetros para determinação do log P por cromatografia a líquido. Leia as afirmativas abaixo sobre esses parâmetros:
I. Devem-se utilizar colunas de troca catiônica para a determinação do valor de log P.
II. Deve ser feita uma calibração com substâncias com valor de log P conhecido, utilizando-se valores de retenção na coluna cromatográfica para a determinação do log P.
III. O coeficiente de correlação entre os valores de log P de substâncias conhecidas e a retenção deve ser no mínimo 0,99 para considerar o ensaio valido.
IV. O ideal é a determinação do valor de log P por interpolação aos valores dos padrões.
Das afirmativas acima, estão corretas apenas:

A substância (1), mostrada abaixo, é um candidato a novo fármaco para o tratamento de alguns tipos de tumor. No processo de desenvolvimento dessa droga foram estudados os produtos de biotransformação em hepatócitos de diferentes espécies. A técnica utilizada foi a cromatografia a líquido de ultra eficiência acoplada a um espectrômetro de massa Q-Tof. Não houve diferença no perfil dos metabolitos formados, independentemente do hepatócito utilizado. Na tabela abaixo são mostrados os tempos de retenção (t_R) de cada pico observado, as fórmulas moleculares obtidas para cada um, com os erros associados.
 
Analisando esses dados, a alternativa errada sobre os metabolitos formados é

Produtos naturais são uma importante fonte para o desenvolvimento de novos fármacos; a avaliação da farmacocinética de compostos naturais em modelos animais de ajuda no desenvolvimento de análogos sintéticos com propriedades superiores. Abaixo é mostrado o efeito sobre a biodisponibilidade de alguns marcadores, após a administração por 14 dias em ratos, de um composto natural.


Superior à esquerda: efeito sobre a biodisponibilidade de um marcador para CYP1A2; superior à direita: efeito sobre a biodisponibilidade de marcador do CYP2E1; inferior: efeito sobre a biodisponibilidade de marcador da isoforma CYP3A1. Grupo controle identificado com triangulo e grupo tratado com o produto natural identificado com losango. Observando esses resultados pode-se concluir que:

O estudo da biodisponibilidade por via oral é um parâmetro importante na farmacocinética não clínica. É importante que sejam utilizadas as mesmas espécies/linhagens usadas em outros ensaios, como, por exemplo, no ensaio de potência. Abaixo são mostradas as curvas de biodisponibilidade oral (PO) de um candidato a fármaco, em camundongos (superior) e em cães (inferior). A biodisponibilidade por via endovenosa (IV) também foi determinada. 


Observando esses resultados pode-se concluir que:

A estabilidade frente às frações microssomal e S9 é um ensaio que ajuda a estimar a estabilidade de substâncias candidatas a fármaco a processos de biotransformação. Abaixo são mostrados resultados da estabilidade de um candidato a fármaco, frente às frações microssomais e S9 de cinco diferentes espécies. Os valores apresentados são o tempo de meia vida(t1/2) em minutos. Foi utilizado material de macacos cynomolgus.

*Nessa condição a atividade flavina monoxigenase (fmo) foi inativada.
Avalie as afirmativas abaixo:
I. Pode-se observar claramente que a substância estudada é pouco biotransformada por enzimas fase 2 em todas as espécies.
II. A inativação da fmo afeta radicalmente a taxa de biotransformação em todas as espécies.
III. Esses resultados indicam uma maior estabilidade metabólica no homem em relação às demais espécies.
Das afirmativas acima:

Compostos da família N-benzil hidroxipiridona carboxamida apresentam atividade antiviral. Dois candidatos dessa família que apresentaram um perfil antiviral promissor foram avaliados quanto à solubilidade em água, estabilidade frente ao plasma e a microssomas, conforme a tabela abaixo.


Observe as afirmativas abaixo sobre a tabela.
I. 1 e 2 exibiram excelente estabilidade plasmática e boa estabilidade microssomal, prevendo uma biodisponibilidade amplamente favorável em ambas as espécies.
II. Os análogos 1 e 2 apresentaram baixa solubilidade aquosa, com alta permeabilidade, pois a solubilidade necessária é inversamente proporcional à permeabilidade.
III. Os valores indicados mostram que ambas são metabolizadas rapidamente por amidases.
Das afirmativas acima:

Observe as afirmativas abaixo sobre as vias metabólicas e perfis da imigliptina em ratos; Cloridrato de Imigliptina (M0), seus metabólitos M1 – M10.


I. As vias metabólicas propostas para a imigliptina em ratos detectados após administração oral de imigliptina são 7 metabólitos de fase I e 4 metabólitos de fase II.
II. Os metabólitos da imigliptina foram N-dealquilação, N-acetilação, oxidação de grupamento alquila, oxidação de amina e formação de glucuronídeo.
III. Na amostra de plasma, M1 e M2 são metabólitos resultantes da acetilação e hidroxilação, respectivamente.
Das afirmativas acima:

Observe as afirmativas abaixo sobre a caracterização de metabólitos formados a partir de substâncias inovadoras.
I. A precisão nas medidas de massa e informações valiosas sobre fragmentação fornecidas pela espectrometria de massa de alta resolução (HR-MS) contribuem significativamente para a caracterização do metabólito.
II. A identificação de metabólitos em humanos e ratos deve ser investigada na fase inicial do desenvolvimento do medicamento para avaliação da biodisponibilidade.
III. A cromatografia líquida de ultra eficiência/espectrometria de massa de tempo de voo quadrupolo (UHPLC/Q-TOF MS) pode ser utilizada para rastrear e caracterizar os metabólitos em plasma, urina e fezes de humanos e de ratos.
Das afirmativas acima:

É crucial para o desenvolvimento inicial de medicamentos realizar perfis metabólicos em uma nova entidade química. A figura abaixo apresenta os espectros de massa MS/MS da BH, um inibidor do transportador Na⁺/Ca²⁺ da superfície da membrana.


Observe as afirmativas a seguir sobre o metabolismo de fármacos.
I. BH é o composto original de todos os seus metabólitos, e, como os metabólitos derivam do BH, as características espectrais de massa dos metabólitos apresentam altas correlações com as do BH.
II. O fragmento mais abundante, o íon em m/z 179,0943, foi produzido pela perda de um radical metila e da 3’-bromo benzeno.
III. O pico do íon molecular protonado de BH no modo positivo ESI foi m/z 350,0571 (C₁₇H₁₉O₂N ⁸¹Br).
Das afirmativas acima:

Um medicamento fitoterápico com ação antioxidativa, anti-inflamatória, antiproliferativa, antitumoral, antimicrobiana e anti-Alzheimer, tem sido amplamente utilizado para o tratamento de reumatismo e alívio da dor na China. No entanto, as características farmacocinéticas incluindo a biodisponibilidade deste composto permanecem indefinidas. Os gráficos abaixo apresentam as curvas da média da concentração plasmática desse fitoterápico em escala logarítmica ordenada (n = 8): (A) administração intravenosa do fitoterápico 2,5, 5, 10 mg/Kg; (B) administração oral do fitoterápico 20 mg/Kg. A tabela abaixo mostra a média dos parâmetros farmacocinéticos estimados do fitoterápico após administração intravenosa (i.v.) e oral (i.g.) (n = 8). 

C_max (pico da concentração plasmática máxima), T_máx (o tempo para atingir o pico de concentração); AUC_(0–t) (área sob a curva desde o tempo zero até o último ponto de amostragem); AUC_(0–∞) (área sob a curva do tempo zero ao infinito); MRT (tempo médio de residência); T_1/2Z (tempo de meia vida de eliminação); V_Z (volume de distribuição aparente); F (biodisponibilidade).
Observe as afirmativas abaixo sobre os gráficos e tabela:
I. Para todos os perfis concentração-tempo no estudo, a proporção de AUC_(0–t) para AUC_(0–∞) foi superior a 90%.
II. Os perfis farmacocinéticos após a administração intravenosa na dose de 2,5, 5 e 10 mg/kg mostrou meia-vida de eliminação média semelhante (T_1/2 de 0,6~0,7 h), tempo médio de residência (MRT de 0,6~0,80 h), volume de distribuição (Vd de 5~7 L/kg) e depuração sistêmica (CL de 5,6~9 L/kg/h), que não apresentaram diferenças entre os diferentes níveis de dose (p > 0,05).
III. A biodisponibilidade absoluta do fitoterápico após dose única (20 mg/kg) foi de cerca de 10± 2%, indicando boa absorção do fitoterápico em ratos.
Das afirmativas acima: