Os principais critérios para indicação de metotrexato (MTX) sistêmico são: estabilidade hemodinâmica; diâmetro da massa anexial !$ \le !$ 3,5 cm; ausência de dor abdominal; beta-HCG inicial !$ \le !$ 5.000 mUI/mL; desejo de gravidez futura; e termo de consentimento assinado.

O esquema de dose única de MTX consiste em administrar 50 mg/m² via intramuscular, realizando controle com beta-HCG após o sétimo e o décimo quarto dias.

O esquema de dose única de MTX é o mais simples de todos e possui menos efeitos colaterais, sendo o mais empregado nos casos de localização atípica da GE, como gestação intersticial, cervical ou da cicatriz de cesárea.

O protocolo com duas doses de MTX consiste na aplicação nos dias 1 e 4; esse esquema tem eficácia e segurança semelhantes às do tratamento com dose única, mas apresenta melhores resultados com títulos de beta-HCG na faixa entre 5.000 mUI/mL e 7.000 mUI/mL.

A redução dos títulos de beta-HCG acima de 25% é considerada bom prognóstico, com a administração de dose única de MTX, e o seguimento deve ser feito com dosagens quinzenais de beta-HCG até atingir os níveis pré-gravídicos.