É crucial para o desenvolvimento inicial de medicamentos realizar perfis metabólicos em uma nova entidade química. A figura abaixo apresenta os espectros de massa MS/MS da BH, um inibidor do transportador Na⁺/Ca²⁺ da superfície da membrana.


Observe as afirmativas a seguir sobre o metabolismo de fármacos.
I. BH é o composto original de todos os seus metabólitos, e, como os metabólitos derivam do BH, as características espectrais de massa dos metabólitos apresentam altas correlações com as do BH.
II. O fragmento mais abundante, o íon em m/z 179,0943, foi produzido pela perda de um radical metila e da 3’-bromo benzeno.
III. O pico do íon molecular protonado de BH no modo positivo ESI foi m/z 350,0571 (C₁₇H₁₉O₂N ⁸¹Br).
Das afirmativas acima:

Um medicamento fitoterápico com ação antioxidativa, anti-inflamatória, antiproliferativa, antitumoral, antimicrobiana e anti-Alzheimer, tem sido amplamente utilizado para o tratamento de reumatismo e alívio da dor na China. No entanto, as características farmacocinéticas incluindo a biodisponibilidade deste composto permanecem indefinidas. Os gráficos abaixo apresentam as curvas da média da concentração plasmática desse fitoterápico em escala logarítmica ordenada (n = 8): (A) administração intravenosa do fitoterápico 2,5, 5, 10 mg/Kg; (B) administração oral do fitoterápico 20 mg/Kg. A tabela abaixo mostra a média dos parâmetros farmacocinéticos estimados do fitoterápico após administração intravenosa (i.v.) e oral (i.g.) (n = 8). 

C_max (pico da concentração plasmática máxima), T_máx (o tempo para atingir o pico de concentração); AUC_(0–t) (área sob a curva desde o tempo zero até o último ponto de amostragem); AUC_(0–∞) (área sob a curva do tempo zero ao infinito); MRT (tempo médio de residência); T_1/2Z (tempo de meia vida de eliminação); V_Z (volume de distribuição aparente); F (biodisponibilidade).
Observe as afirmativas abaixo sobre os gráficos e tabela:
I. Para todos os perfis concentração-tempo no estudo, a proporção de AUC_(0–t) para AUC_(0–∞) foi superior a 90%.
II. Os perfis farmacocinéticos após a administração intravenosa na dose de 2,5, 5 e 10 mg/kg mostrou meia-vida de eliminação média semelhante (T_1/2 de 0,6~0,7 h), tempo médio de residência (MRT de 0,6~0,80 h), volume de distribuição (Vd de 5~7 L/kg) e depuração sistêmica (CL de 5,6~9 L/kg/h), que não apresentaram diferenças entre os diferentes níveis de dose (p > 0,05).
III. A biodisponibilidade absoluta do fitoterápico após dose única (20 mg/kg) foi de cerca de 10± 2%, indicando boa absorção do fitoterápico em ratos.
Das afirmativas acima:

Um inibidor altamente específico de CDK4 e CDK6, biodisponível por via oral, demonstrou uma tolerabilidade controlável e potencial terapêutico para uma variedade de tipos de câncer. Dados pré-clínicos sugerem que esse inibidor pode atravessar a barreira hematoencefálica, apoiando o desenvolvimento clínico adicional do tratamento de tumores do sistema nervoso central. A análise de amostras de plasma, tumor e líquido cefalorraquidiano (LCR) foi realizada para avaliar a farmacocinética e a penetração do composto no sistema nervoso central e no tumor.



Observe as afirmativas abaixo sobre o gráfico acima: fração não ligada do inibidor (0,1, 1 e 10 μM) no plasma no tempo de equilíbrio de 2, 4, 6, 16 e 24 h.
I. A fração não ligada do inibidor no plasma pode ser determinada por diálise de equilíbrio.
II. O tempo de equilíbrio otimizado da fração não ligada do inibidor no plasma é de 6 h.
III. O inibidor ligou pouco às proteínas plasmáticas.
Das afirmativas acima:

Sobre os estudos de farmacocinética para otimizar a dose e o regime de dosagem de um composto, é INCORRETO afirmar que:

C118P, um pró-fármaco com o grupo éster fosfato de C118, que é um novo inibidor de proteína de microtúbulos, está atualmente em desenvolvimento clínico de Fase I na China para o tratamento de câncer de ovário e câncer de pulmão. Os gráficos mostram os perfis de concentração plasmática versus tempo de C118P em ratos (A), C118 em ratos (B), após a administração intravenosa de doses 5, 10, 20 e 50 mg/kg de C118P.


Observe as afirmativas a seguir:
I. Tanto C118P quanto C118 foram detectáveis no plasma de ratos após administração por via intravenosa de C118P.
II. Após a administração intravenosa, C118P pode ser hidrolisado em C118 rapidamente, com C118P e C118 detectáveis no sangue simultaneamente.
III. A área sob a curva de C118 reduziu proporcionalmente a dose no intervalo de 5–50 mg/kg.
Das afirmativas acima:

Um novo protótipo antineoplásico foi desenvolvido com mecanismo de morte de células leucêmicas K562, através de sinalização necroptótica. Devido ao seu efeito promissor, estudos sobre a sua farmacocinética foram realizados utilizando um novo método bioanalítico validado, baseado em cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas sequencial. A tabela abaixo apresenta a média dos parâmetros farmacocinéticos desse novo protótipo em ratos (n = 3) após administração intraperitoneal na dose de 100 mg/kg.

T_máx (o tempo para atingir o pico de concentração); C_max (pico da concentração plasmática máxima), AUC_(0–9) (área sob a curva desde o tempo zero até 9h); AUC_{(0 - ∞)} (área sob a curva do tempo zero ao infinito); MRT (tempo médio de residência); Vd/F (volume de distribuição aparente); T_1/2 (tempo de meia vida de eliminação); F (biodisponibilidade); CL (Clearence).
Sobre os estudos do novo protótipo, é INCORRETO afirmar que:

Observe as afirmativas a seguir sobre os estudos de metabolismo de medicamentos:
I. Durante o processo de desenvolvimento de medicamentos para avaliar o risco da interação de fármaco - fármaco baseados em citocromo CYP450 -, o primeiro tipo de estudo consiste em identificar a via metabólica do novo medicamento e a capacidade de outras moléculas terapêuticas pretendidas modificarem o metabolismo do novo medicamento.
II. Estudos mais complexos avaliam a possibilidade de o novo medicamento alterar o metabolismo de outros medicamentos.
III. As enzimas citocromo (CYP) do fígado metabolizam uma ampla gama de medicamentos, e mais de 90% das interações de fármaco - fármaco acontecem na etapa catalisada pela enzima CYP.
Das afirmativas acima:

O composto CA apresentou atividade terapêutica promissora contra doenças metabólicas, incluindo demência e osteoporose, e apresentou também efeito antibacteriano, antioxidante, anti-hipertensivo e antidiabético. A tabela abaixo apresenta os parâmetros farmacocinéticos de CA no plasma de ratos Sprague Dawley (SD) machos após administração oral (100 mg/kg, n=5, média ± DP) e intravenosa (10 mg/kg, n=5, média ± DP). Observe os parâmetros farmacocinéticos do CA:

C_max (pico da concentração plasmática máxima), T_máx (o tempo para atingir o pico de concentração); T_1/2 (tempo de meia vida de eliminação); AUC(0–∞) (área sob a curva do tempo zero ao infinito); V_d (volume de distribuição aparente); CL (Clearance); F (biodisponibilidade).
Sobre o assunto é possível afirmar que:
I. Uma taxa mais lenta de eliminação e depuração significa uma presença prolongada de CA na circulação sistêmica, conduzindo potencialmente a efeitos farmacológicos sustentados e desejáveis.
II. Um maior volume de distribuição e uma menor depuração conduzem a uma redução da meia-vida, o que também terá impacto na eficácia terapêutica da CA.
III. A biodisponibilidade absoluta do CA foi 38%, o que desempenha um papel crítico na determinação do regime de dosagem do CA e está intimamente relacionado com outros parâmetros farmacocinéticos primários, incluindo meia-vida e depuração.
Das afirmativas acima:

A determinação quantitativa de substâncias em amostras biológicas por métodos de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas inclui a construção e avaliação de curvas de calibração, utilizando-se a mesma matriz proposta para o estudo, adicionadas da substância alvo a analisar, em diferentes concentrações, acrescidas de uma concentração fixa do padrão interno. Observe as afirmativas a seguir, em relação à curva de calibração:
I – caso a variância do erro não seja constante em toda a faixa de quantificação do método analítico, deve ser utilizado o método dos mínimos quadrados ponderados, usando a ponderação que apresentar o menor valor para soma dos erros relativos dos valores nominais dos padrões de calibração versus seus valores obtidos pela equação da curva.
II – somente o modelo linear pode ser usado para a construção da equação matemática que descreve a curva de calibração.
III – um modelo não linear pode ser empregado para a construção da equação da curva de calibração, desde que seja demonstrado matematicamente que o modelo linear não é adequado.
Sobre as afirmativas acima, pode-se dizer que apenas:

A figura abaixo apresenta cromatogramas de íons extraídos provenientes do uso de padrões internos (IS, do inglês internal standard) adicionados à amostra biológica objeto de análise antes do preparo da amostra, a fim de efetuar a análise quantitativa do analito alvo (A) por cromatografia a líquido acoplada à espectrometria de massas sequencial. Pode-se dizer que nos casos (a), (b) e (c), o padrão interno usado, respectivamente, é uma substância:

Cromatogramas de íons extraídos apresentando um padrão interno (IS) e um analito alvo (A). Fonte: Lavagnini et al. Quantitative Applications of Mass Spectrometry. John Wiley & Sons Ltd, Chichester, England, 2006.