A teoria mais aceita relaciona o coma hepático a uma anormalidade no metabolismo do nitrogênio. A uréia é formada na luz do tubo intestinal por ação de microrganismos que contêm urease sobre as proteínas da dieta. Esta é, então, carreada ao fígado pela circulação-porta, mas, devido à presença de uma doença hepatocelular ou a um shunt entre a circulação-porta e a circulação sistêmica, ocorre uma falha na sua conversão em amônia (NH3). O excesso de uréia alcança, então, a circulação sistêmica, levando a uma interferência no metabolismo cerebral.