Diagnostica-se principalmente por exames de neuro-imagem, com achados de lesões encefálicas difusas com pouco efeito de massa. O principal diagnóstico diferencial se faz com leucoencefalopatia multifocal progressiva.

Caso seja possível, é desejável, como tratamento-padrão, a ressecção cirúrgica completa de todas as lesões identificadas, de forma a se evitar quimioterapia e radioterapia.

É comumente uma das primeiras complicações relacionadas à AIDS a se apresentar no paciente, pois requer um grau de imunossupressão menor do que outras doenças associadas ao HIV.

O surgimento desta complicação é fortemente associado à infecção pelo vírus Epstein-Barr. É possível achar sequências do DNA Epstein-Barr no líquor da maioria dos afetados.

O quadro clínico mais comum é a perda de força muscular progressiva, que se arrasta por mais de doze meses, com sinais de hipertensão intracraniana. A cognição costuma ser preservada.