Na hipoxia grave, quando a produção de ATP não se equipara às necessidades de energia do equilíbrio iônico e do osmótico, a despolarização da membrana celular leva a um influxo de Cl-descontrolado e à ativação das fosfolipases e proteases dependentes de Cl-.

Quando a hipoxia ocorre a partir da insuficiência respiratória, a PaCO2 diminui, e, quando a insuficiência respiratória persiste, a curva de dissociação hemoglobina-oxigênio (Hb-O2) é deslocada para a esquerda, liberando quantidades menores de O2 em qualquer nível de PO2 tecidual.

A causa mais comum da hipoxia respiratória é uma desigualdade da ventilação-perfusão resultante da perfusão de alvéolos mal ventilados. A hipoxemia respiratória também pode ser causada por hipoventilação, caso em que está associada à elevação da PaCO2.

Um importante componente da resposta respiratória à hipoxia se origina em células quimiossensitivas especiais nos corpos carotídeo e aórtico, bem como no centro respiratório do cerebelo. O estímulo dessas células pela hipoxia aumenta a ventilação, com uma perda de CO2, e pode levar à acidose respiratória.