Os adenocarcinomas colorretais são positivos para a citoqueratina (CK). O padrão mais comum é representado pela negatividade para CK20 e positividade para CK7, enquanto o reverso é extremamente raro. A reatividade para o CEA também é a regra. O CDX2 é encontrado por imunohistoquímica na maioria dos carcinomas colorretais, mas também pode ser expresso em carcinomas primários de ovário, bexiga e pulmão, produtores de mucina, bem como adenocarcinomas pancreatobiliares.

Os genes que comumente apresentam mutação nos carcinomas colorretais são APC, TP53, KRAS, BRAF, SMAD2, SMAD4. A mutação do oncogene RAS está correlacionada com a boa resposta à terapia com bloqueador de receptores do fator de crescimento epidérmico.

A ß-catenina, é desregulada como consequência da mutação do APC ou da mutação do CTNNB1 (gene ß-catenina), resultando em localização membranosa aberrante da molécula como demonstrado por imunohistoquímica em uma alta proporção de casos .

São características sugestivas de adenocarcinoma colônico associado a instabilidade de microssatélites a presença de infiltrado linfoide intratumoral (mais de 5 linfócitos para cada 10 campos, grande aumento), reação linfoide Crohn-símile, padrão de crescimento medular, diferenciação mucinosa ou carcinoma de células em anel de sinete e lesão situada no colón direito.