Nesta fase, as reações sorológicas treponêmicas para Sífilis são negativas, concomitante ao aparecimento do cancro duro.

Nesta fase, compreendem as formas cutânea, óssea, cardiovascular, nervosa e outras e as reações sorológicas são positivas.

Marcada pela disseminação dos treponemas pelo organismo e a lesão mais precoce é constituída por exantema morbiliforme não pruriginoso: a roséola.

Caracteriza-se nesta fase por apresentar lesão inicial denominada cancro duro ou protossifiloma, que surge 10 a 90 dias (em média, 21 dias), ocorrendo adenite satélite.

Não existem manifestações clínicas visíveis, mas há treponemas localizados em determinados tecidos e o diagnóstico só é obtido pelas reações sorológicas.