Os microrganismos do grupo HACEK permanecem atualmente como a etiologia mais comum de endocardite com hemoculturas negativas.

Candida spp e Aspergillus spp são fungos potencialmente associados a estes casos.

Bartonella spp e Coxiella burnetii são bactérias intracelulares que dificilmente são identificadas em hemoculturas e assim dependem predominantemente do diagnóstico sorológico.

Em casos selecionados de pacientes com estabilidade clínica, pode ser necessária a suspensão temporária da antibioticoterapia antes da coleta de novas hemoculturas.

Etiologias não infecciosas como a síndrome do anticorpo antifosfolipídeo e a endocardite marântica, devem ser consideradas quando toda a investigação microbiológica for negativa.