A infecção inicia-se, na maioria dos casos, pela via respiratória, podendo disseminar-se por via hematogênica ou linfática para diversos tecidos, inclusive glândulas adrenais, onde pode causar hipoadrenocorticismo.

O paracoccidioides brasiliensis possui como principal reservatório o tatu de nove listras, que infecta diretamente os humanos por contato físico.

É causada por fungo oportunista exclusivo da cavidade oral, sem envolvimento pulmonar prévio, sendo mais comum em mulheres devido à ação dos hormônios femininos.

As lesões orais da paracoccidioidomicose caracterizam-se por nódulos indolores únicos, restritos à mucosa jugal, sem tendência à ulceração.

A menor incidência da paracoccidioidomicose em homens está relacionada à ação inibitória do β-estradiol sobre a forma leveduriforme do fungo.