Como consequência de processos vaso-oclusivos repetidos no baço, as pessoas com DF têm a função esplênica aumentada (asplenia funcional), o que leva a uma significativa redução na capacidade imunológica de combater infecções por diversos microrganismos.

A dor, muito frequente, em geral é a primeira manifestação da DF, e decorre do dano tissular isquêmico secundário à obstrução do fluxo sanguíneo pelas hemácias falcizadas.

As pessoas podem apresentar dor severa nas extremidades, no abdômen e nas costas. A primeira manifestação de dor, na maioria das crianças, é a dactilite.

A medula óssea se expande na infância, causando, algumas vezes, aumento dos ossos da face e do crânio.

A hipertensão pulmonar é uma sequela comum da DF e, com frequência, a causa de morte.