os pacientes com ELA definida, segundo critérios da World Federation of Neurology, precisam apresentar sinais exclusivamente de neurônio motor inferior em três regiões medulares cu em duas regiões medulares com sinais bulbares.

os marcadores clínicos mais precoces e fortemente associados à ELA incluem fasciculações (especialmente na língua), disartria, fadiga anormal, fraqueza muscular, atrofia, disfagia e incontinência urinária.

quando a maioria dos pacientes costuma mencionar fraqueza muscular, eles já perderam cerca de 80% dos neurônios motores nas regiões correspondentes. Tal fato demonstra a plasticidade do sistema nervoso.

os critérios diagnósticos normalmente incluem alterações no trajeto do nervo oculomotor, padrões significativos de distúrbios de movimento, disfunção esfincteriana e do sistema nervoso autônomo (SNA), além de deterioração cognitiva.

devido ao início abrupto da ELA, a maioria dos pacientes percebe precocemente uma diminuição real de força muscular, mas adaptam-se a essas mudanças até que tenham dificuldade em realizar uma atividade funcional específica.